近年来，原发免疫性血小板减少症(ITP)的治疗发展迅速，新的治疗方法的出现也推动了ITP临床治疗策略不断改善，但在临床治疗工作中依旧存在患者分层困难、临床决策迷失等问题。本期专家讲座特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院梅恒教授为大家讲解ITP的治治进展。
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ITP的概述、临床表现和发病机制
一、ITP的概述
ITP为获得性自身免疫性出血性疾病，以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点。目前国内暂无成人ITP发病率数据，国外报道的成人ITP年发病率约为5-10/10万，60岁以上老年人是高发群体，育龄期女性略高于同年龄组男性。
二、临床表现
ITP患者的临床表现变化较大，自无症状血小板减少或皮肤粘膜出血，直至严重内脏出血甚至致命的颅内出血;老年患者发生致命性出血风险明显高于年轻患者;部分患者有乏力、焦虑表现。
虽然出血是ITP最常见的表现，但出血事件的研究依然在进行，据相关统计，ITP确诊时血小板计数≤25,000/μL、头部外伤、ITP确诊时间< 7天、危及生命的出血均是老年ITP患者发生颅内出血的独立危险因素。在血小板低于10KITP患者中，无出血或轻微出血事件发生率为82%，明显出血患者占18%;患者出血越严重，在院时间越长。使用糖皮质激素(CS)>8周患者出血事件发生率高于≤6周患者(23% vs 17%);近40%的患者经历了CS副作用。
三、ITP的发病机制
ITP是血小板生成减少和血小板破坏增多的共同作用结果。早期的ITP治疗方案更关注如何减少血小板的破坏，现在的治疗方案则会从促进血小板的生成和减少血小板的破坏两个方面入手。需要医生进行辨别，根据患者情况精准分类，制定适合的治疗方案。
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慢性ITP概述、出血事件、患者现状及ITP对患者生活质量的影响
一、慢性ITP概述
ITP是慢性化疾病，随着时间发展，ITP疾病状态可能持续存在，但相比成人患者，儿童ITP转化较慢。据一项前瞻性研究发现，诊断后的第6、12、24个月，儿童ITP患者缓解率分别为70%、71%、71%，而成年患者对应时间点的缓解率为45%、49%、56%。这意味着，有30%的儿童ITP患者和50%的成人ITP患者呈疾病慢性化。
二、出血事件
慢性ITP患者出血事件不会随着病程延长而减少，所以特别提醒，尤其是慢性ITP患者不能因为病程时间久而忽视出血症状。
三、患者现状
慢性ITP患者常常反复就诊以及使用药物治疗(例如免疫球蛋白、皮质激素和输血)，并且住院花费多。再次呼吁，希望尽快将慢性ITP纳入重症报销疾病，减轻患者负担。全球性ITP疾病负担调查(I-Wish)结果显示，ITP严重影响患者生活质量。
四、ITP对患者生活质量的影响
据研究统计，患者报告在诊断和调查完成时，最想解决的症状是疲劳(46%)、血小板计数不稳定相关焦虑(24%)和瘀伤(22%);
疲劳是ITP患者最常见、最严重、最想解决的症状之一。
患者之所以出现疲劳症状，与基础疾病、五羟色胺分泌不足、出血后造成的缺铁性贫血、长期应用激素类药物导致的睡眠紊乱和内分泌系统失调等因素都有关系。于是世界ITP学术组2019年提出不能仅观察血小板计数，还需要关注患者生活质量和出血症状来进行综合治疗。所以ITP的治疗目标为防止出血、保持稳定血小板计数、注意药物毒性、改善患者生活质量。
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ITP的诊断要点、出血评分与疾病分期、分级
一、ITP的诊断要点：
ITP的诊断，仍然基于临床排除法，须除外其他原因所致血小板减少。除详细询问病史及细致体检外，其余诊断要点包括：
1. 至少连续2次血常规检查示血小板计数减少，外周血涂片镜检血细胞形态无明显异常。
2. 脾脏一般不增大。
3. 骨髓检查：ITP患者骨髓细胞学特点为巨核细胞增多或正常，伴成熟障碍。
4. 须排除其他继发性血小板减少症：如自身免疫性疾病、甲状腺疾病、淋巴系统增殖性疾病、骨髓增生异常综合征(MDS)、再生障碍性贫血(AA)、恶性血液病、肿瘤浸润、慢性肝病、脾功能亢进、普通变异型免疫缺陷病(CVID)、感染、疫苗接种等所致的继发性血小板减少、血小板消耗性减少、药物所致的血小板减少、同种免疫性血小板减少、妊娠期血小板减少、先天性血小板减少及假性血小板减少等。
5. 诊断ITP的特殊实验室检查：(1)血小板糖蛋白特异性自身抗体(2)血清TPO水平测定。
对疑诊ITP患者推荐的基本评估和特殊实验室检查详见下表：
二、出血评分：
应用出血评分系统量化ITP患者出血情况及风险评估。该系统分为年龄和出血症状两个部分(详见下表)。ITP患者的出血评分=年龄评分+出血症状评分(所有出血症状中最高的分值)。
三、ITP分期、分级
ITP分期自1996年后逐步修订，与国际接轨。对于重症ITP的评判标准，增加了出血评分;针对难治性ITP的评判标准，国外共识建议删除，考虑到难治性ITP的评判利于临床对患者进行分类管理，所以我们国内依然保留该项评判标准。
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ITP的治疗原则及治疗方案之紧急治疗、一线治疗
一、治疗原则
ITP治疗遵循个体化原则，鼓励患者参与治疗决策，兼顾患者意愿，在治疗毒副作用最小化基础上提升血小板至安全水平，减少出血事件，关注患者健康相关生活质量(HRQoL)。
(1)对于血小板≥30×10^9/L，无出血表现且不从事增加出血风险工作、无出血风险因素的ITP患者，可予以观察随访。若患者有活动性出血症状(出血症状评分≥2分)，不论血小板减少程度，都应开始治疗。
(2)增加出血风险因素：
①高龄和长ITP病史;②血小板功能缺陷;③凝血障碍;④高血压;⑤外伤或手术;⑥感染;⑦抗血小板、抗凝或非甾体类药物等。
为与国际主流接轨，我们还将证据进行了分级，详见下图：
二、治疗方案
1. 紧急治疗
ITP患者存在危及生命出血(如颅内出血等)，或需要急症手术，应迅速提升血小板数量至安全水平。
可给予以下治疗措施：
静脉注射用人免疫球蛋白(IVIg, 1g/kg/d × 1-2d)(C级推荐);
静脉糖皮质激素(甲泼尼龙：1000mg/d × 3d);
重组人血小板生成素(rhTPO: 300U/kg/d, 皮下注射);
上述措施可单用或联合应用，并及时予以血小板输注(III/IV级证据)。
其他紧急治疗措施包括长春碱类药物、急症脾切除、抗纤溶药物、控制高血压、口服避孕药控制月经过多、停用抗血小板药物等(C级推荐)。
之所以将rhTPO列入紧急治疗中，主要来自循证医学结果。一项rhTPO联合大剂量地塞米松的随机对照研究中表明，大剂量地塞米松联合rhTPO方案能够更快、更大幅度地提高初治重症ITP患者血小板水平，并且可以较长时间维持 PLT 于安全水平，安全性较好。单用rhTPO虽然不如联合效果好，但紧急治疗时也能最大提升血小板的水平。
2. 一线治疗：
(1)糖皮质激素：
①大剂量地塞米松(HD-DXM)：40mg/d × 4d，口服或静脉给药，无效患者可在2周内重复1个周期。治疗过程中注意监测血压、血糖水平，注意预防感染及消化道溃疡出血。
②泼尼松(PDN)：1 mg/kg/d，最大剂量80mg/d，分次或顿服，起效后应尽快减量，6-8周内停用，减停后不能维持疗效患者考虑二线治疗。如需维持治疗，PDN的安全剂量不宜超过5 mg/d。2周内泼尼松治疗无效患者应尽快减停。
▲ 糖皮质激素依赖：指需要5mg/d以上的PDN或频繁间断应用糖皮质激素维持血小板水平≥30×10^9/L和/或避免出血。
▲ 注意事项：
● 高龄、糖尿病、高血压、青光眼等患者应慎用;
● 应用HD-DXM的同时建议给予抗病毒药物，预防疱疹、乙肝等病毒再激活(C级推荐，IV级证据);
● 长期应用糖皮质激素可出现高血压、高血糖、急性胃黏膜病变等不良反应，部分患者还可出现骨质疏松、股骨头坏死;
● 注意糖皮质激素对精神健康的影响，定期评估患者治疗期间HRQoL(抑郁、疲劳、精神状态等);
● HBV-DNA复制水平较高的患者慎用糖皮质激素，治疗方案的制订可参照2019版《中国慢性乙型肝炎防治指南》。
▲ 国内外指南对激素的应用：
国外指南对激素的应用更加严格，从2019ICR、ASH及2020中国指南来看，基于糖皮质激素的疗效和安全特性，临床不可长期使用。
(2)IVIg：
▲ 适应症：①ITP紧急治疗;②糖皮质激素不耐受或有禁忌患者;③妊娠或分娩前。
▲ 用量：400mg/kg/d×5d或1g/kg/d×1-2d。
有条件者可行血小板糖蛋白特异性自身抗体检测，有助于IVIg的疗效预判。IgA缺乏、糖尿病和肾功能不全患者应慎用。
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ITP二线治疗、三线治疗及维持治疗
一、二线治疗
1. 促血小板生成药物：
▲ rhTPO(证据等级1b)：
慢性难治性ITP患者已经过包括糖皮质激素、其他免疫抑制剂和(或)脾切除等常规治疗，除输注血小板外，几无其他可供选择的治疗方法;
临床证据表明特比澳可迅速升高慢性难治性ITP患者血小板计数，甚至可较长时间维持，不良反应轻微，为难治性ITP的临床诊治提供了新的思路;
▲ 艾曲波帕(证据等级1a)：
艾曲泊帕EXTEND研究数据来看，疗效非常不错，尤其对于慢性ITP患者的长期维持治疗。但现在发现国内ITP患者应用25mg的剂量偏低;
▲ 阿伐曲泊帕：
阿伐曲泊帕也是一个不错的药物，它兼顾了rhTPO和艾曲泊帕的特性，起效速度比艾曲泊帕快，维持方便，不需要考虑对肝功能的影响，但目前对于ITP治疗在中国还未上市，对于临床使用还在进一步探索中。
2. 抗CD20单克隆抗体(证据等级Ⅱa)：
利妥昔单抗的初始反应率近60%，但长期有效率低，且有增加患者感染的风险。该药原则上禁用于活动性乙型肝炎患者;
2. rhTPO联合利妥昔单抗：
联合用药在ITP未来的治疗地位中可能会有提升;
3. 注册临床试验(Ⅲ期)：
目前在武汉协和医院中心开展多项ITP相关的临床试验就有5项，推荐患者参与Ⅲ期临床试验，对于想应用二线治疗的患者来说，可以使患者更早接触到最新最好的药物，减轻患者经济负担，还可以帮助患者做好规范监测，对患者来说非常受益;
4. 脾切除术(证据等级1b)
虽然近几年很少提及脾切除，但在学术辩论会上还会经常讨论。这是因为脾切除有一定的临床意义，总体反应率高，有些患者可以达到治愈，所以脾切除在ITP治疗中应保留一定地位，但要注意脾切除的血栓与感染风险。
此外，一项影响脾切除疗效因素的研究表明，脾切除术前血小板计数< 23 x 10^9/L的患者(即术前治疗无效果)和年龄超过60岁的男性脾切除治疗效果较差，这也是选择脾切除的重要指征。
二线治疗的选择是血液科医生和患者都非常关注的问题，综合参考国内外指南，我们得出结论：二线治疗的选择，需要根据病程、年龄、合并症、患者偏好、药物依从性等进行个体化治疗。从初始反应率来说，TPO-RA药物和脾切除最高;从持久反应率来说，TPO-RA药物更高一些;对于不想用药或不想手术的患者，就需要医患共同抉择。
二、三线治疗
有设计良好的前瞻性多中心临床试验支持的方案：
1. 全反式维甲酸(ATRA)联合达那唑：ATRA 20 mg/d，分2次口服，达那唑 400 mg/d，分2次口服，二者联合应用16周。
2. 地西他滨：3.5 mg/m2/d × 3d，静脉滴注，间隔3周后再次给药，共3-6周期，3周期无效患者应停用。
硫唑嘌呤、环孢素A、达那唑、长春碱类等，此类药物缺乏足够的循证医学证据，可根据医师经验及患者状况进行个体化选择。
三、ITP维持治疗：
慢性ITP患者需维持治疗时，临床医生和患者要关注短期快速改善临床症状、长期维持血小板计数、帮助患者获得缓解的可能性、安全性良好允许长期应用这几个方面来制定治疗方案，以制定更好的维持治疗。结合2019 ASH和ICR指南推荐，总体考量认为TPO-RA对于长期维持缓解对患者最受益，且对患者生活质量的影响最小。研究显示：对一种TPO-RA无应答或不能耐受的患者可改用其他TPO-RA;大多数患者转换TPO-RA治疗后对替代TPO-RA有应答，即使转换的原因是最初的TPO-RA无效。
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妊娠合并ITP的概述、诊断与鉴别诊断、治疗原则、治疗方案、展望未来
一、妊娠合并ITP的概述：
妊娠合并ITP的发病率约为8/10万，病情复杂多变，疾病通常随妊娠进展而加重。多数妊娠合并ITP患者没有出血症状，而有出血症状的孕妇中，90%表现为轻中度的皮肤或粘膜出血。
诊断步骤与非妊娠患者类似，同时须鉴别妊娠期特异性其他原因所致血小板减少症，如妊娠期血小板减少症、子痫前期等。血小板减少孕妇有可疑ITP病史或血小板< 80× 10^9/L时，应进一步排查患者妊娠合并ITP的可能。(C级推荐)
二、诊断及鉴别诊断
妊娠合并ITP的诊断同样是排除性诊断，除详细的病史采集和体格检查外，应进行的检查包括：外周血全血细胞及网织红细胞计数、凝血检查、肝肾功能、甲状腺功能、抗核抗体谱、抗磷脂抗体、HIV/HCV/HBV抗体、IgG/A/M水平和外周血涂片镜检(C级推荐)。如不伴有血细胞形态异常，原则上不推荐行骨髓检查(C级推荐)。
需要鉴别的疾病包括：妊娠期血小板减少症、子痫前期、HELLP综合征、继发免疫性血小板减少症、感染相关血小板减少症(HIV/HCV/CMV)、药物相关血小板减少症、弥散性血管内凝血(DIC)、血栓性血小板减少性紫癜/溶血性尿毒综合征(TTP/HUS)、骨髓增生异常、营养缺乏症等。
三、治疗原则
妊娠合并ITP的治疗原则整体与非妊娠基本一致，但妊娠患者血栓风险要高于出血风险，特别对于早期妊娠3个月内，药物治疗还不够充分。
治疗目的：降低妊娠期出血及与血小板减少相关的区域麻醉和分娩出血并发症风险。
治疗指征：除分娩期外，妊娠合并ITP的治疗指征与非妊娠患者一致。
治疗时机：血小板计数<30×10^9/L且伴活动性出血或准备分娩须提升血小板计数至相对安全水平时，应开始治疗
自然分娩和剖宫产的血小板安全水平：自然分娩≥50×10^9/L;剖宫产≥80×10^9/L。
四、治疗方案：
1. 一线治疗
(1) 口服糖皮质激素
泼尼松20mg/d，起效后应在3周后逐渐减量，5-10mg维持，有效率不足40%。
应用过程中注意监测患者血压、血糖、血脂、精神状态等;分娩后严密监测产妇血小板水平，并缓慢减少激素用量，防治激素减停过快对产妇精神状态造成不利影响(IV级推荐)。
(2) IVIg
适应症：适用于糖皮质激素效果不佳、有严重副反应、或需紧急提高血小板水平的患者(B级推荐)。
用法用量：1g/kg单次给药，必要时可重复，起效时间优于糖皮质激素，不能维持长期疗效。
2. 二线治疗
对于初始治疗失败的妊娠合并ITP患者，可采取的进一步治疗措施包括：
(1)糖皮质激素联合IVIg
对泼尼松或IVIg单药治疗无效患者，或泼尼松维持治疗中失去反应患者，二者联合可能有效(C级推荐)。或给予大剂量甲泼尼龙 +IVIg治疗(C级推荐)。
(2)晚期妊娠合并ITP患者，对初始治疗无效，可考虑给予rhTPO(B级推荐，III级证据)。
据研究表明，对于一线治疗和血小板输注无效的妊娠ITP患者，rhTPO是一种安全、有效且快速起效的治疗方法。
五、展望未来：
在ITP治疗方面，新药和老药都在不停研究。对ITP患者进行分层，从免疫学、基因等不同维度进行探索，为患者选择更精准的药物，这是我们未来重要的研究方向。希望与患者有更多面对面的接触，了解患者的心声，帮助患者做出合理的选择，共同守护ITP患者的家园。
