Changing ITP Together | 闫振宇教授分享ITP二线联合治疗及联合关键点-CHINA320-血液疾病病友之家

Changing ITP Together | 闫振宇教授分享ITP二线联合治疗及联合关键点-ITP家园

原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种自身免疫性出血性疾病，由于血小板破坏增加和血小板生成抑制而导致血小板减少。为了实现更好的疗效和更少的副作用，以及TPO－RAs的出现都促使ITP的治疗转向联合治疗。那么目前ITP的二线联合治疗有哪些呢？如何平衡联合治疗的疗效及副作用呢？本期邀请华北理工大学附属医院闫振宇教授分享ITP二线联合治疗及联合关键点。

闫振宇教授

对于ITP患者来说，大部分儿童的自发缓解率很高，少数需要进行干预的儿童对治疗反应良好，而成人ITP的改善虽然不如儿童，但他们的完全缓解率在一年内也能达到40%，三年内可能高达60%^[1]。目前ITP的治疗没有绝对严格的方案，一线治疗主要包括糖皮质激素（地塞米松或泼尼松）和免疫球蛋白（IVIg）；二线治疗主要包括TPO－RAs/rhTPO、利妥昔单抗和脾切除术，还有一些其他的如福坦替尼和免疫抑制剂（达那唑、硫唑嘌呤、环孢素、霉酚酸酯等），并且也没有明确的指导方针来指定二线治疗的使用顺序。近来TPO－RAs在ITP治疗中的良好表现也促使美国血液学学会指南建议其作为持续性疾病患者的首选二线药物^[2]。

图为不同药物作用机制

图源^[2]

在临床实践中，通常大多数患者可以通过常规治疗来管理，然而，仍旧存在少部分患者，他们的病情很复杂并且对很多治疗反应不佳，而且药物（主要是激素治疗和长病程患者）引起的不良反应也很严重，尤其是合并慢性病的老年患者，导致生活质量严重下降。这些难治性疾病的患者，可能已经使用了许多药物，包括激素、IVIg、TPO－RAs/rhTPO、利妥昔单抗和／或其他药物，甚至采用重复治疗也效果有限。目前，患者和医生也不越来越不接受和建议脾切除手术，因此需要在不考虑脾切除的状况下完成治疗，况且脾切除术仍然不可避免的面对复发以及易发生感染等并发症，。另一方面，即便大部分患者常规治疗效果不错，但长期单药治疗带来的副作用也很大程度上影响患者的生活质量和依从性，并且患者的免疫状态可能随着治疗的进展而动态地改变。基于以上两方面原因，我们期望通过联合治疗来解决其中的一些问题，主要是提高疗效和降低副作用，让患者的血小板数目长期处于一个稳定的安全水平，避免波动和风险。

一线联合主要通过激素联合其他药物，对于长病程的患者，使用激素进行维持治疗似乎并不是一个完全合适的方法，而二线联合希望能通过避开激素来完成治疗。然而在TPO－RAs没有广泛应用于临床时，二线联合治疗的策略大多以失败告终，例如联合通过不同途径抑制T细胞的药物（低于最大剂量的硫唑嘌呤、环孢素和霉酚酸酯），仅有少数患者维持长期缓解^[3]。当然还有更多的联合治疗，但总体在疗效和副作用或长期缓解方面尚不能令人满意^[2]。

图源^[3]

随着TPO－RAs的广泛使用和其他基于分子层面药物的研发，二线联合治疗才拥有了能够媲美甚至优于单药治疗的策略：

免疫抑制剂（环磷酰胺/硫唑嘌呤/环孢素）＋TPO－RAs：一项纳入37名难治性患者的研究中，患者ITP的中位持续时间为6年，此前中位治疗失败数为10.5次。而14例单纯接受免疫抑制剂治疗的患者中，仅1例完全缓解，而联合应用免疫抑制剂和TPO药物治疗的10例患者中，有7例取得了持续治疗反应（50%为CR，20%为PR）^[4]。

图源^[4]

TPO－RAs＋免疫抑制剂（标准计量环孢素或霉酚酸酯）＋IVIg：有研究在18名对IVIg和TPO单药治疗无效的患者中，探索了另一种联合治疗方法，使用TPO－RAs来增加血小板生成，使用免疫抑制剂来抑制T细胞效应，并根据需要使用IVIg来抑制血小板破坏。在这些慢性ITP患者中，72%的患者获得了非常好的反应，并且副作用很小，没有感染的报告，不过缺少长期随访的数据^[5]。

利妥昔单抗＋重组人促血小板生成素（rh－TPO）：中国进行的一项试验探索了4次小剂量利妥昔单抗与重组人TPO（300mg）每日皮下注射14天与单用利妥昔单抗的随机对照试验，这些患者对激素治疗无效或复发无效或复发。尽管患者在长期持续缓解方面没有差异，但联合用药早期增加了血小板计数，减少了出血（前2个月45%vs24%）^[6]。超过20%的患者发生了不良事件，主要是感染引起的发热。并且两组患者的不良事件没有明显的差异性。

图源^[6]

利妥昔单抗＋TPO－RAs：一项纳入2601例患者，包括19项随机对照试验的网络荟萃分析结果显示，在中重度ITP患者选择初始治疗方案时，选择艾曲泊帕联合利妥昔单抗、阿伐曲泊帕片、地塞米松联合rh－TPO可能效果更好（对比安慰剂优势比：46.66、29.44、1.86）^[7]。

利妥昔单抗＋全反式维甲酸：另有研究纳入168例激素难治性ITP患者，采用2（联合治疗）:1的分组比较了联合用药和利妥昔单抗单药治疗的效果。该研究表明1年随访期内联合治疗的缓解率更高（80%vs59%），持续缓解率也更高（61%vs41%）。而联合治疗的不良反应主要是皮肤干燥（45%）和头晕/头痛（21%），耐受性都比较好，对症治疗可以缓解。单药组主要不良反应是发热（21%）和上呼吸道感染（14%）^[8]。

图源^[8]

达那唑＋全反式维甲酸：一项随机试验比较了达那唑联合全反式维甲酸（ 45例患者）和单用达那唑（48例患者）的治疗效果。联合治疗患者的1年随访中长期缓解率远高于单药治疗（63%vs26%）。另外，没有患者需要因为不良反应而减少药物剂量^[9]。

图源^[9]

艾曲泊帕＋双醋瑞因（骨关节炎抗炎药）：一项中国临床研究发现，骨关节炎非甾体抗炎药能对艾曲泊帕起增敏作用而治疗难治性或对艾曲泊帕失效ITP患者，该研究纳入共66例患者，结果表明联合治疗初始缓解率明显高于单药治疗（43.3%vs15.6%，第15天），长期缓解率也更高。联合治疗的出血评分也较低，健康相关生活质量评分更高。两组的不良反应发生率相似，大多数不良反应程度较轻，治疗结束后能够自行消退^[10]。

目前二线联合治疗方案仍然存在很多问题，使用哪些药物，以什么顺序开展，适用于哪些患者，不过相对于单药治疗，联合治疗可能对难治性患者更适合，并且副作用可能也更低，因为联合治疗时药物的使用剂量可能更小。随着越来越多关于二线联合治疗方案研究的开展，更好的治疗方案或许能在不久的将来运用于临床，而为了平衡二线联合治疗的疗效和副作用，学者也总结了一些可能的经验^[2]：

●对TPO药物和利妥昔单抗无反应的患者治疗过程将更加困难。

●在选择药物组合时，尽量选择具有不同作用机制和不同副作用的药物，增强疗效的同时降低副作用。因为在同一途径以不同方式起作用的药物可能具有相加或协同效应。

●如果一种治疗无效，与其停止治疗并开始另一种治疗，不如在已经进行的治疗基础上增加新的治疗，即开始联合治疗。

●希望今后ITP在开始治疗前能够尽可能完善病理生理学检测，以便于进行个体化治疗。

ITP的治疗目依旧面临很多的问题，而药物联合治疗似乎是一个更合理的解决办法，即期望有策略能够以最小的副作用更平稳长久的维持患者血小板水平，提高患者的生活质量，相信之后的研究能够更加完善ITP的治疗方案和药物的使用顺序，使治疗ITP不再困难。

参考文献：

[1]Sailer T, Lechner K, Panzer S, Kyrle PA, Pabinger I. The course of severe autoimmune thrombocytopenia in patients not undergoing splenectomy. Haematologica. 2006 Aug;91(8):1041-5.

[2]Miltiadous O, Hou M, Bussel JB. Identifying and treating refractory ITP: difficulty in diagnosis and role of combination treatment. Blood. 2020 Feb 13;135(7):472-490.

[3]Arnold DM, Nazi I, Santos A, Chan H, Heddle NM, Warkentin TE, Kelton JG. Combination immunosuppressant therapy for patients with chronic refractory immune thrombocytopenic purpura. Blood. 2010 Jan 7;115(1):29-31.

[4]Mahévas M, Gerfaud-Valentin M, Moulis G, Terriou L, Audia S, Guenin S, Le Guenno G, Salles G, Lambotte O, Limal N, Viallard JF, Cheze S, Tomowiak C, Royer B, Neel A, Debouverie O, Hot A, Durieu I, Perlat A, Cliquennois M, Deteix C, Michel M, Godeau B. Characteristics, outcome, and response to therapy of multirefractory chronic immune thrombocytopenia. Blood. 2016 Sep 22;128(12):1625-30.

[5]Gudbrandsdottir S, Leven E, Imahiyerobo A, Lee CS, Bussel J. Combination of thrombopoietin receptor agonists, immunosuppressants and intravenous immunoglobulin as treatment of severe refractory immune thrombocytopenia in adults and children. Br J Haematol. 2020 Apr;189(2):e37-e40.

[6]Zhou H, Xu M, Qin P, Zhang HY, Yuan CL, Zhao HG, Cui ZG, Meng YS, Wang L, Zhou F, Wang X, Li DQ, Bi KH, Zhu CS, Guo CS, Chu XX, Wu QC, Liu XG, Dong XY, Li J, Peng J, Hou M. A multicenter randomized open-label study of rituximab plus rhTPO vs rituximab in corticosteroid-resistant or relapsed ITP. Blood. 2015 Mar 5;125(10):1541-7.

[7]Zhou H, Fan J, He J, Hu S. Comparative efficacy of 19 drug therapies for patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: a multiple-treatments network meta-analysis. Ann Hematol. 2022 May;101(5):953-961.

[8]Wu YJ, Liu H, Zeng QZ, Liu Y, Wang JW, Wang WS, Jia-Feng, Zhou HB, Huang QS, He Y, Fu HX, Zhu XL, Jiang Q, Jiang H, Chang YJ, Xu LP, Huang XJ, Zhang XH. All-trans retinoic acid plus low-dose rituximab vs low-dose rituximab in corticosteroid-resistant or relapsed ITP. Blood. 2022 Jan 20;139(3):333-342.

[9]Feng FE, Feng R, Wang M, Zhang JM, Jiang H, Jiang Q, Lu J, Liu H, Peng J, Hou M, Shen JL, Wang JW, Xu LP, Liu KY, Huang XJ, Zhang XH. Oral all-trans retinoic acid plus danazol versus danazol as second-line treatment in adults with primary immune thrombocytopenia: a multicentre, randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2017 Oct;4(10):e487-e496.

[10]Lu Sun, Ping Qin, Ruirong Xu, Juandong Wang, Hongyu Zhao, Yan Wang, Juan Wang, Xin Wang, Yu Hou, Ming Hou; Eltrombopag Plus Diacerein Versus Eltrombopag in Adult Primary Immune Thrombocytopenia: Interim Analysis of a Multicenter, Randomized, Controlled, Phase 2 Trial. Blood 2022; 140 (Supplement 1): 8410–8411.

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