在20世纪90年代，阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)患者的中位生存期仅为10年，依库珠单抗(Eculizumab)是首个获得批准用于治疗PNH的药物，自从引入该药物治疗以来，PNH患者可以获得相对正常的寿命[1]。但依库珠单抗有不可避免的缺点，那有没有别的药物可以替代呢?本期就为大家介绍FDA批准的首个用于治疗PNH的补体C3抑制剂——Pegcetacoplan。
PNH患者的血细胞由于缺乏某些保护蛋白，容易受到各类补体分子和膜攻击物的损伤。基于这种疾病机制，使用能够抑制补体活化途径的药物是治疗PNH一个可行的方案。依库珠单抗或其衍生物雷夫利珠单抗(Ravulizumab)通过抑制补体C5治疗PNH。从而提高生活质量，减少输血需求，并预防血栓形成。那么C5抑制剂究竟有什么缺点呢? 1、增加奈瑟球菌感染的风险(0.5%/年)。2、C5抑制剂使80%的患者不再需要输血，但大多数使用C5抑制剂的PNH患者出现血管外溶血和轻度至中度贫血。3、高达三分之一用C5抑制剂治疗的PNH患者仍然依赖输血或有贫血引起的麻烦症状(疲乏、呼吸困难)[2]。
C5抑制剂治疗无法彻底控制PNH患者的血管内溶血和防止血管外溶血，于是Pegcetacoplan出现了。它是首个于2021年5月获得FDA批准的近端补体抑制剂，其可以结合并抑制C3及其切割片段C3b，从而减弱C3介导的血管外溶血和下游末端补体激活的血管内溶血。 相对于C5抑制剂，pegcetacoplan治疗PNH在临床试验中的结果值得令人关注。 1、Ⅲ期临床试验PEGASUS显示与依库珠单抗组相比，pegcetacoplan组中关键血液学变量正常化的患者比例更高：LDH水平(71% vs. 15%)、网织红细胞计数(78% vs. 3%)、血红蛋白水平(34% vs. 0%)和总胆红素水平(63% vs. 8%)，且对先前依库珠单抗治疗具有不良反应的PNH成人患者在第48周时在所有功效参数方面产生了持久的治疗效果。 2、与依库珠单抗相比，使用pegcetacoplan通过近端补体抑制治疗血管内溶血和预防血管外溶血可能会导致更好的结果。虽然目前缺乏关于pegcetacoplan长期生存的数据，但已显示依库珠单抗将PNH受试者的存活率改善至与一般群体中的水平相似的水平。 3、一项比较研究显示与雷夫利珠单抗相比，pegcetacoplan使约70%患者避免输血，并提升血红蛋白水平稳定率约75%，平均提高生活质量10分(PNH-PPQ量表)[4]。
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图源[3]
目前Pegcetacoplan仅在美国和欧盟上市，国内还无法购买[4]。官方推荐的给药方案为每周通过输液泵皮下输注两次，每次1080mg/20ml，其标价为3100英镑/1080mg(2021年)。 在英国的医疗健康保障体系下，PNH患者使用雷夫利珠单抗的终身成本为6 660 676英镑，这其中包括PNH治疗、预防性抗生素治疗、输血、治疗监测和不良事件等，可以获得12.942质量调整生命年(QALY);而Pegcetacoplan提供了更低的终身成本(6 409 166英镑)及更高的质量调整生命年(14.694QALY)[5]。
总而言之，Pegcetacoplan应该是PNH患者可以选择的更好的药物，但折合人民币上千万的终身费用并不是每个人都可以承担起的，所以大家应该在可选择范围内选择最好的治疗，同时也建议大家参与临床试验，减轻经济负担的同时获得更多治愈机会。
参考文献：
[1]Hill A, DeZern A E, Kinoshita T, 等. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria[J]. Nature Reviews. Disease Primers, 2017, 3: 17028.
[2]Gerber G F, Brodsky R A. Pegcetacoplan for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria[J]. Blood, 2022, 139(23): 3361–3365.
[3]Heo Y-A. Pegcetacoplan: A Review in Paroxysmal Nocturnal Haemoglobinuria[J]. Drugs, 2022, 82(18): 1727–1735.
[4]Xu B. Novel targeted C3 inhibitor pegcetacoplan for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria[J]. Clinical and Experimental Medicine, 2022, 23(3): 717–726.
[5]Hakimi Z, Wilson K, McAughey E, 等. The cost–effectiveness, of pegcetacoplan compared with ravulizumab for the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, in a UK setting[J]. Journal of Comparative Effectiveness Research, 2022, 11(13): 969–985.
